（一）Daratumumab
将有效的mAbs整合到MM患者的治疗中已在临床中应用超过10年。抗CD38单抗Dara是第一个接受临床试验并作为单药获得持久反应的免疫治疗mAb。FDA已批准Dara用于治疗MM患者。证实其重叠毒性更小，临床缓解率更高以及反应时间更长，这使Dara在一线和复发/难治性MM患者的治疗中处于关键地位。
1复发/难治性MM治疗方案
III期临床试验POLLUX研究评估了Dara联合来那度胺和地塞米松(D-Rd)与Rd方案治疗复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的疗效和安全性。与Rd相比，Dara联合方案将RRMM患者的疾病进展或死亡风险降低了63%，并显著提高了整体缓解率(ORR)(93%比76%；)。
此外，在多个III期研究，包括POLLUX和CASTOR研究(硼替佐米+地塞米松±Dara)中，Dara联合标准方案用于治疗RRMM患者使得进展或死亡风险降低50%，完全缓解(CR)率增加一倍，MRD阴性率（10-5敏感性）增加了两倍。
对POLLUX的4年随访分析，观察了569名随机患者(D-Rd，n=286；Rd，n=283)，在51.3个月的中位随访中，与Rd相比D-Rd显著延长无进展生存期(PFS)(中位45.8比17.5个月；；95%；)。无论细胞遗传学风险状况如何，与Rd相比D-Rd都使PFS获益。
在III期研究CASTOR试验中，Dara联合硼替佐米和地塞米松(D-Vd)与单用Vd相比，Dara组12个月的PFS率为60.7%，对照组为26.9%。此外，Dara组ORR高于对照组（82.9%%）。
开放性、多中心IbEQUULEUS研究(NCT01998971)评估Dara联合不同治疗方案治疗新诊断和复发的MM患者。在Dara联合泊马度胺和地塞米松(D-Pd)治疗组(n=103)中，均为复发患者（既往治疗的中位线数=4，范围=1-13），他们都曾应用来那度胺治疗。ORR为60%(95%)，17例达到CR或更好的缓解（≥CR），5例（29%）达到MRD阴性（敏感性10-5）。中位PFS为8.8个月(95%)，12个月的PFS率为42%(95%)。在探索性分析中，PFS和ORR在标准或细胞遗传学高风险的患者中相似。根据EQUULEUS研究的数据，FDA在2017年批准了D-Pd用于治疗既往至少接受了两种方案(包括来那度胺和PI)治疗的骨髓瘤患者。
在随机、开放、第三阶段CANDOR研究(NCT03158688)中，在卡非佐米和地塞米松中加入Dara(KdD)治疗先前接受过一到三种治疗方案的具有可测量病灶的患者，结果显示PFS显著获益。经中位随访16.9个月（KdD）和16.3个月（Kd），KdD的中位PFS未达到，Kd组PFS为15.8个月(；95%；p=0.0014)。ORR分别为84.3%和74.7%(p=0.0040)，≥CR率在KdD与对照分别为28.5%和10.4%，12个月时KdD的MRD阴性CR率为12.5%，Kd为1.3%()。
一线Daratumumab治疗
符合移植条件的病人
GRIFFIN试验(NCT02874742)是一项正在进行的II期随机研究，在207例新诊断的适合自体HSCT的骨髓瘤患者比较了Dara、硼替佐米、来那度胺和地塞米松(D-VRd)与VRd方案的疗效。患者接受4次D-VRd(或VRd)诱导治疗，每21天一个疗程，随后进行干细胞动员、高剂量治疗和HSCT；两次D-VRd(或VRd)巩固周期；使用Dara和来那度胺（或单独来那度胺）维持治疗24个月。在主要终点分析中，在巩固结束（6周期）时，该研究达到了其预先规定的单边α值0.1，对于接受D-VRd的患者，严格的完全缓解(sCR)率为42.4%，而VRd组为32%。在整个维持治疗过程中，反应继续加深，D-RVd与RVd的CR率均有所提高(62.6%比45.4%；p=0.0177)，MRD阴性率（10−5阈值）也有所改善(51.0%比20.4%；)。总的来说，Dara(D-VRd)方案被证实比VRd更加安全有效，任何级别的感染率为91%比62%，主要是1/2级上呼吸道感染。两组干细胞采集量均较好。在中位随访22.1个月中，24个月的PFS率为95.8%比89.8%，D-VRd方案更优。
在CASSIOPEIAIII期试验的1085例患者中，将Dara加入硼替佐米、沙利度胺和地塞米松(D-VTd)的方案，与标准三联疗法(VTd)相比，疾病进展风险降低了34%。试验分为两部分，诱导和巩固阶段，然后用Dara或观察进行维持治疗。在诱导阶段，添加Dara能使进展或死亡风险降低53%。在移植后第100天，39%的患者在Dara治疗组中观察到≥CR，其中64%的患者达到MRD阴性，而单独使用VTd治疗分别为26%和44%。中位随访18.8个月，估计18个月的PFS率D-VTd组为93%，VTd组为85%(；95%；)。基于来自CASSIOPEIA的数据，在2019年9月，FDA批准了D-VTd用于新诊断的适合移植的骨髓瘤患者的治疗。
不符合移植条件的病人
MAIA试验(NCT02252172)研究了Dara联合来那度胺和地塞米松(D-Rd)作为III期随机试验的一部分，用于未治疗过的不适合移植的MM患者。观察的主要终点是PFS。中位随访28.0个月，737名随机患者中，Dara组26.4%的患者发生疾病进展或死亡，对照组为38.8%。30个月内无疾病进展的存活率在Dara组和对照组分别为70.6%(95%)和55.6%(95%)(；95%；)。Dara组和对照组的≥CR率分别为47.6%和24.9%()。Dara组和对照组中分别有24.2%和7.3%的患者为MRD阴性（每105个骨髓细胞中检测出一个肿瘤细胞）()。这项研究的结果进一步支持使用Dara联合标准疗法作为不适合移植的MM患者的一线治疗。
ALCYONE(NCT02195479)III期临床试验在硼替佐米、美法仑和泼尼松联合治疗中添加Dara(D-VMP)用于不适合移植的初治MM患者。在这项研究中，706名患者接受了9个周期的VMP或D-VMP方案。观察主要终点是PFS，在40.8个月的中位随访中，中位PFS，D-VMP组为36.4个月，对照组为19.3个月(疾病进展或死亡HR=0.55；95%；)。估计36个月的总生存率(OS)DVMP为78%，VMP为68%，与单用VMP相比，D-VMP可使OS显著获益(；95%；p=0.0003)。
其他联合方案
正在进行的II期临床试验(NCT03012880)将Dara添加到伊沙佐米、来那度胺和地塞米松(IRD)的三联诱导治疗中，以确定四联组方案是否可行及是否可以提高疗效。选取初治的MM患者，无论他们是否适合移植，CR率是主要观察终点。治疗包括伊沙佐米4mg（第1、8、15天），来那度胺25mg（第1-21天），地塞米松40mg每周和Dara16mg/Kg每周，共两个周期，第3-6周期Dara改为隔周一次，然后每4周一次。截至最终评估，所有患者均存活，无进展，中位随访5.2个月（中位5个周期，范围2-13）。一名患者更换治疗方案而终止试验。在2个周期后，90%的患者达到部分缓解(PR)或更好缓解(32%VGPR)；32例完成4个周期的患者中，100%达到PR或更好缓解(50%VGPR)；在38名分析的患者中，总体最佳确认缓解率为95%，包括11%的CR和47%的VGPR。
专家组共识
Dara已被FDA批准，专家组建议在以下情况中使用：
►与来那度胺和地塞米松(D-Rd)联合应用于新诊断的不适合自体干细胞移植的患者和至少接受过一次既往治疗的RRMM患者。
►与硼替佐米、美法仑和泼尼松(D-VMP)联合应用于新诊断的不适合自体干细胞移植的患者。
►与硼替佐米、沙利度胺和地塞米松(D-VTd)联合应用于适合自体干细胞移植的新诊断患者。
►与硼替佐米和地塞米松(D-Vd)联合治疗至少接受过一次治疗的患者。
►与泊马度胺和地塞米松(D-Pd)联合治疗至少接受两种既往治疗的患者，包括来那度胺和PI。
►单药治疗接受过至少三线治疗的患者，包括PI和IMID，或对PI和IMID具有双重难治性。
新诊断患者的其他推荐：
►基于最新的数据(比如Griffin试验)，专家组推荐D-VRd作为一种可能的诱导方案，用于新诊断的适合自体干细胞移植的患者。
►在新诊断的适合自体干细胞移植的患者中，Dara与卡非佐米、来那度胺和地塞米松(D-KRd)联合使用的问题上，尚不能达成共识。
RRMM中的其他组合：►根据CANDOR试验的新数据，在美国KdD推荐用于对免疫调节药物和硼替佐米耐药的RRMM患者。
2细胞遗传学风险状况
在CASTOR和POLLUX试验中，不管细胞遗传学风险状况如何，Dara组均改善了PFS。在RRMM中，与两药方案相比，加入Dara使高危患者更能获益。在新诊断患者的III期MAIA试验中，标准方案中添加Dara使标危患者比高危患者更能获益。然而，还没有细胞遗传学风险与PFS之间的关系的研究结果。此外，具有高危细胞遗传学的亚组相对较小(MAIA92例，CASSIOPEIA168例)，并且尚未报告这些亚组中PFS的比较。因此这些数据仍然不确定在新诊断的高危患者的诱导方案中增加Dara是否能够获益。
专家组建议
►在获得进一步的III期数据之前，Dara作为高危细胞遗传学患者的最佳选择仍然不能达成共识，尤其是作为一线选择时。
3剂量与给药管理
输注Dara前1-3小时应用类固醇、对乙酰氨基酚和抗组胺药，以应对输注相关反应(IRRs)。根据临床试验结果，绝大多数IRR发生在第一剂。此外，一项多中心、开放的早期治疗方案研究发现，在Dara给药前30分钟接受10mg白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的患者中，IRR率低至三分之一。
专家组建议
►以下建议的用药前标准预处理可减轻IRRs：
–地塞米松，静脉注射20mg(IV)（Dara单药推荐应用甲强龙100mg）。
–对乙酰氨基酚，650-1000mg口服。
–苯海拉明，25-50mg口服或静脉注射。
–孟鲁司特，首次输注前口服10mg分散片(ODT)。
►在第2周期后，如果患者在没有IRRs的情况下耐受Dara，类固醇可不用。
►对于用药时有严重IRRs或既往有呼吸系统并发症的患者，口服皮质类固醇(£20mg甲泼尼龙或等量的中效或长效皮质类固醇)，应在Dara输注后2天的每一天按处方进行。
►短效和长效支气管扩张剂和吸入皮质类固醇可用于长期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者。
4皮下给药
AVO试验(MMY1004)是一项开放的剂量递增Ib期研究，评估了RRMM患者皮下注射Dara的情况。结果表明，Dara在短时间内(3-5min)皮下注射是安全的，IRR发生率较低，但疗效不变。
COLUMBA试验(NCT03277105)是一项正在进行的III期随机多中心研究，皮下给药或静脉给药Dara治疗RRMM患者，推荐使用1800mgDara皮下注射。共有522名患者，曾接受了中位线数为4的既往治疗，包括PIs和IMIDs，随机接受Dara皮下注射(n=263)或静脉注射Dara(n=259)。所有等级IRRs的发生率分别为34.5%和12.7%，两组的中位PFS和6个月OS率相当。皮下注射在所有体重亚组中疗效均不低于静脉注射，皮下注射IRRs的发生率较低。重要的是，患者还报告了改善皮下注射Dara的经验，可使给药时间更短。
II期开放多中心PLEAIDES试验(NCT03412565)证实了皮下注射Dara联合标准方案，如VRd、Rd或VMP，在一线和复发难治MM治疗中的安全性。在各组中，含有皮下注射Dara方案的ORR与IVDara试验中报告的相似(即GRIFFIN中的D-VRd，POLUX中的D-Rd，ALCYONE中的D-VMP)。重要的是，接受皮下Dara的所有队列的IRRs率为7.5%（15/199)，其中大多数(93.3%）为1-2级。根据COLUMBA和PLEAIDES的结果，FDA于2020年5月1日批准了皮下应用Dara。
专家组建议
►皮下用药将为患者提供更便捷的治疗选择。
5分次输注
Dara在配制后仅稳定16小时，第一次剂量为16mg/kgIV，中位输注时间为6-8小时，输液中心开放时间较短的话一天内无法输注完毕且药物不能保存至第二天。值得注意的是，药物稳定性数据允许Dara以4mg/ml配制，从而使输液体积减少。
专家组建议
►对于开放时间较短的输液中心，第一剂Dara可拆分为8mg/Kg×2天，平均每天输注时间约为4小时。几乎所有的IRR都发生在第一剂。
►4剂以后输注时间90分钟是安全的。
►一旦皮下Dara制剂上市，分次给药的需要将减少。
6特别考虑
严重肾功能不全患者，定义为肾小球滤过率30%，尽管这部分患者约占MM患者的20%，通常为临床试验的排除标准。然而，抗CD38抗体不通过肾脏代谢，有病例报告显示，患者在严重肾功能不全的情况下应用CD38单抗是安全的。
接受免疫调节和生物治疗的患者，有乙型肝炎病毒(HBV)再激活的风险。美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国胃病协会指南都推荐所有接受治疗的血液恶性肿瘤患者应通过血液检测乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎核心抗原(HBcAb)抗体，筛选HBV感染是否具有活动性。有既往感染证据的患者有两种选择：通过PCR对HBV的DNA进行连续监测，或对被认为高风险的患者启动预防性抗病毒药物治疗，如接受生物制剂、高剂量化疗或干细胞移植的患者。
专家组建议
►虽然肾功能衰竭患者、COPD患者和浆细胞白血病患者通常被排除在临床试验之外，但小组认为这些人群可以安全地接受Dara治疗。
►在使用Dara之前，患者应该进行乙肝检测，因为有病毒再激活的潜在风险。
►对于没有已知乙肝暴露史的患者，应对HBcAb、HBsAb和HBsAg进行血清检测。在有乙型肝炎暴露证据的情况下，建议对乙型肝炎基因组进行PCR测试。对于血清HBcAb检测阳性的患者，应考虑应用恩替卡韦。
►预防性应用阿昔洛韦。
7反应评估，治疗持续时间
由于Dara可以使得流式细胞术监测骨髓瘤浆细胞CD38变为阴性，可能会影响对MRD的评估。替代方法包括采用NGS或选择性抗CD38抗体(如vs38)评估MRD。此外，Hydrashift2/4dara是FDA批准的减轻抗体干扰的方法。对于非IgG-kappa亚型的患者，游离轻链(FLC)或本周蛋白(BJP)可检测疾病的患者，或血清蛋白电泳(SPEP)/dL的患者，抗体干扰检测不是必需的。
抗CD38抗体，如Dara，通过与红细胞(RBCs)上的CD38结合而干扰血库配血检测，使间接抗球蛋白试验引起全凝集反应。由于许多MM患者在治疗过程中接受了多次输血，并且实际上可能有RBC同种抗体，因此不应仅仅基于Dara暴露而假定是假阳性结果。阻断抗CD38抗体与红细胞结合的最常见和最广泛的方法是用还原剂二硫苏糖醇(DTT)法。重要的是，DTT有可能使其他临床上重要的抗原变弱，包括Kell和Yt。
所有批准的含Dara的方案都使用Dara直到进展，对于达到7个月及以上的患者每月一次。根据药代动力学数据，维持治疗间隔4周给药可能优于间隔8周。2项试验(NCT03901963和NCT03346135)正在研究Dara作为自体干细胞移植后的维持治疗。没有充足的数据证实应用Dara再治疗的有效性。然而，一项对34例RRMM患者的回顾性研究发现，三分之一对Dara和泊马度胺都耐药的患者在使用联合方案治疗后出现治疗反应。
专家组建议
►对Dara的反应应定期进行监测，其中大多数MM实验室每月检测一次。在IgG-κ型骨髓瘤患者中，血清学测定判定CR可能因Dara存在干扰。
►在存在可测量的M-蛋白的情况下，Dara对疾病测量产生最小的影响。然而，当患者达到无法检测的水平时，应考虑光谱测定法或其他抗体干扰检测方法。
►每月一次Dara维持治疗后复发的患者重新启用Dara治疗尚未达成共识。
►应用Dara的患者应该注射季节性流感疫苗。
►为了控制治疗后的感染，可静脉注射IgG(IVIG)。
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