2021年CSCO大会上，AK112联合化疗一线治疗非小细胞肺癌展示出色的疗效，已经接受过评估的26例患者当中，14例患者达到了临床缓解，整体缓解率高达53.8%；所有患者的靶病灶都出现了不同程度的缩小，疾病控制率高达100%！


AK112是康方生物利用康方独特的Tetrabody双抗平台、自主研发的双特异性抗体，同时阻断VEGF（血管生成）和PD-1（免疫逃逸）通路。本文我们就来分享一下抗血管生成治疗的机理和进展。

靶点机制

2011年Cell杂志归纳的十大肿瘤发生发展机制中，持续的血管生成被认为是肿瘤生长的关键机制之一。


众多研究发现，肿瘤血管生成具有3个重要的调节因子及其受体：血管内皮生长因子及其受体（VEGF-VEGFR）、成纤维细胞生长因子及其受体（FGF-FGFR）及血小板衍生生长因子及其受体（PDGF-PDGFR）。抗血管生成药物作用机制的探索和研究随临床实践而不断发展着，主要的作用机制有以下几点：

抗血管生成药物可以通过“饿死肿瘤”发挥作用；抗血管生成药物使血管“正常化”；抗血管生成药物抑制上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞和祖细胞的增殖；抗血管生成药物抑制致癌基因途径的促血管生成作用。

近些年来，抗血管生成联合治疗方案在多领域中不断被探索和证实。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，可以产生协同抗肿瘤作用，可在一定时间内重塑肿瘤生长的微环境，使其变成免疫治疗友好型环境。

VEGF除了促进肿瘤血管生成的作用之外，也直接参与肿瘤的免疫逃逸机制，抑制免疫细胞通过外渗进入肿瘤组织，以及通过抑制树突状细胞成熟来降低肿瘤抗原的呈现。抗血管生成药物和免疫治疗药物联合使用，通过改变肿瘤微环境以遏制肿瘤免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制以压制肿瘤血管生成，从而达到抗肿瘤的协同效应。


多项临床研究显示，在一些PD-1单药治疗效果不是很理想的瘤种（如肝癌、胃癌和微卫星稳定的结直肠癌等），PD-1抗体和抗血管生成药物联用都取得了令人鼓舞的进展。PD-1和VEGF在肿瘤微环境同时富集，相对于联合用药，更有利于双特异抗体药物药效和安全性。

抗血管生成治疗抗体类

（1）中国临床研究申报现状

贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体IgG1，属抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体；贝伐珠单抗通过与VEGF结合，抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。贝伐珠单抗的原研药物（安维汀）由罗氏开发，于2004年在美国上市，

并于2010年首次进入中国，目前已获批治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌等。在贝伐珠单抗生物类似药方面，目前齐鲁制药、信达生物、绿叶制药子公司博安生物和恒瑞医药的产品均已在中国获批上市。中国市场上布局贝伐珠单抗生物类似物的企业超过20家，除上述已经获批的公司外，百奥泰、正大天晴、东曜药企、绿叶等多家企业的研究均已处于Ⅲ期研究阶段。

除贝伐珠单抗外，雷莫芦单抗(Ramucirumab)是全人源化、抗VEGFR2单克隆抗体，能够特异性地与VEGFR2结合，阻断这一受体与VEGF-A/C/D的结合，从而抑制肿瘤血管增生。自2014年在美国获批用于治疗晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌后，又在肺癌、结直肠癌、肝癌治疗方面获得了FDA的批准。其在中国联合紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗Ⅲ期研究已完成，正在NMPA审批中。目前在中国进行中的临床研究有：在既往索拉非尼治疗无法耐受或疾病进展后的晚期肝细胞癌患者中比较Ramucirumab与安慰剂的总生存时间的Ⅲ期研究，联合信迪利单抗对比化疗一线治疗不可切除的局部晚期或转移性胃癌及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性的Ⅰ/Ⅱ期研究，以及两项国企雷莫芦单抗仿制品的Ⅰ期临床研究探索。

AK112是康方生物利用康方独特的Tetrabody双抗平台、自主研发的双特异性抗体，同时阻断VEGF和PD-1通路，2019年7月获得美国FDAIND批件。目前中国的临床试验以Ⅰ/Ⅱ期研究为主。有3项单药治疗的研究：单药AK112治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究、治疗晚期妇科肿瘤的Ⅱ期临床研究、治疗晚期实体瘤疾病的Ⅰ/Ⅱ期临床试验。3项联合治疗方案的研究：AK112联合PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究、联合依托泊苷和卡铂一线治疗广泛期非小细胞肺癌的Ⅰb期临床研究、联合治疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床研究。


华奥泰公司自主研发的PD-L1/VEGF的双特异性融合蛋白HB0025也在2020年中美两国获批进入临床研究，在中国正在进行HB0025注射液国际多中心、开放、剂量递增及剂量扩展的Ⅰ期临床研究。

（2）简评

抗血管生成治疗是目前抗肿瘤治疗中非常重要的治疗手段之一，目前已有国内外上市的成熟单抗覆盖多个实体瘤，适应证广泛，覆盖面广，且有大量临床研究正在进行中，若无机制或疗效的重大突破，预计未来药物研发及研究将面临瓶颈。

在一些PD-1单药治疗疗效欠佳的瘤种中，PD-1抗体和抗血管生成药物联用在不断尝试中，并取得了一些成果。例如，美国获批了Tecentriq（特善奇，PD-L1抗体)+Avastin（安维汀，VEGF阻断剂）双药联合疗法用于一线治疗肝细胞癌和肾细胞癌。但目前尚无同时靶向PD-1/PD-L1和VEGF/VEGFR这两条信号通路的双抗药物上市，双抗是否能够优于两药联合，是否真正给患者带来有价值的临床获益，还有待于进一步的临床试验来证实，值得进一步探索。

抗血管生成治疗的激酶抑制剂

（1）中国临床研究申报现状

呋喹替尼作为第一个真正由中国人自主研发的抗血管靶向药，是一个口服的靶向VEGFR-1/2/3的抗血管生成药物，2018年9月获批上市，用于晚期结直肠癌的三线治疗，为晚期结直肠癌患者带来了希望。目前中国进行中的临床研究有6项，除上市后Ⅳ期安全性研究外，进度最快的是呋喹替尼联合紫杉醇治疗晚期胃或GEJ腺癌的Ⅲ期临床研究，另外4项早期研究为：评价替雷利珠单抗与呋喹替尼治疗联合用药的有效性和安全性的Ⅱ期研究，呋喹替尼联合信迪利治疗晚期实体瘤的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，杰诺单抗注射液联合呋喹替尼治疗非小细胞肺癌和转移性结直肠癌的两项Ⅰ期试验。

另一个多靶点激酶抑制剂安罗替尼的研发也非常迅速，目前是国内小细胞肺癌中唯一已经批准的三线及以上患者抗血管生成药物，另有四家中国药企在安罗替尼上有研发的布局。中国进行中的临床研究超过20项，其中Ⅲ期临床研究就有9项，除1项为安罗替尼一线治疗肠癌的临床研究外，其余均为安罗替尼联合治疗方案在NSCLC（鳞癌、肺鳞癌）、局晚期NSCLC、SCLC、胃癌、肝癌、肾癌、TNBC的Ⅲ期临床研究。

纵观中国抗血管生成治疗的激酶抑制剂在研管线看，中国有布局的企业超过60家，临床研究已过百，仅Ⅲ期临床研究就超过20项，包括瑞戈菲尼、呋喹替尼、法米替尼、尼达尼布、凡他尼布、索凡替尼等，生物等效性研究也超过20项，包含苹果酸卡博替尼片、索拉非尼片、舒尼替尼片、培唑帕尼、瑞戈非尼片、仑伐替尼、来那度安、发米替尼等。

（2）简评

抗血管生成治疗的激酶抑制剂可单独应用，也可与其他靶向药物或化疗、免疫药物联合应用。就研究现状看，国内外均有多个上市的成熟药物，国内研究上以仿制药物、生物等效性实验为主，研究众多，赛道拥挤，创新性有待提高。