酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和新型免疫疗法的应用改善了费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的预后，是否仍需要异基因造血干细胞移植(以下简称"移植")的问题也引起了争议。
鉴于此，北京大学人民医院江倩教授团队回顾性资料探讨：如果只有伊马替尼和二代TKI可用，移植是否仍有一席之地。研究成果"AllogeneicstemcelltransplantationisstillahighlycurativetherapyinadultswithPhiladelphiachromosome–positiveacutelymphoblasticleukaemia"在2024年3月发表于《AnnHematol.》杂志。以下是该篇文章的论文速递。
01
研究背景
Ph+ALL约占成人ALL的20-30%。在TKIs问世之前，强化疗治疗Ph+ALL完全缓解率(CR）为46-90%，3年OS低于10%，如果CR后接受移植，则OS为30-40%；因此，诱导加强化疗后进行移植已成为标准治疗。三代TKIs和新免疫疗法的出现进一步改善了结局，使CR率接近100%，3年OS率超过70%。几项研究表明，Ph+ALL若能早期实现完全分子缓解(CMR)是预测长期生存期的重要指标，不需要移植。因此，在TKIs±免疫疗法的时代，Ph+ALL患者中移植的地位受到撼动。但是，在发展中国家或资源匮乏的地区，三代TKI和免疫疗法并不可及或不能广泛应用，而且价格昂贵，在这种情况下Ph+ALL患者又当如何选择治疗？因此，我们进行了一项回顾性研究，探讨Ph+ALL患者中在缺乏三代TKIs或免疫疗法的情况下移植是否仍有一席之地。
02
研究方法
收集北京大学人民医院血液科2009年1月至2022年4月连续收治的初诊Ph+ALL患者292例。
✔诱导化疗：①常规剂量化疗方案为VDCP；②低剂量化疗方案为VP。初始TKI包括伊马替尼400mg/d或达沙替尼100mg/d，确诊后即开始TKI治疗，持续应用于整个化疗全程。
✔巩固化疗：改良Hyper-CVAD方案+TKI。第1、3、5、7疗程采用B方案，第2、4、6、8疗程采用A方案。
03
研究结果
1.治疗反应
292例初治Ph+ALL患者，在CR、第一次巩固和第二次巩固的时间点，共有292、282和197例患者可评估BCR-ABL1，达到CMR的患者比例分别为15%、38%和42%。移植组216例，TKI+化疗组76例。在移植组中，所有患者干细胞均植活。中位随访期为40个月，6年DFS和OS分别为61%和73%(图1)。在TKI-化疗组中，中位随访期为12个月，2年DFS和OS发生率分别为31%(95%CI18%，45%)和58%(95%CI45%，72%)。与TKI化疗组相比，移植组中位DFS(12个月与44个月，P＜0.001)和OS(19个月与50个月，P＜0.001)显著延长。
▼手机横放
整个人群中移植组和TKI-化疗组结局比较(图1)
2.预后影响因素
多因素分析发现，男性和未接受移植均与DFS和OS较短显著相关，而PLT≤154×109/L和WBC≥95×109/L与DFS缩短显著相关(表1)。而首次获得CR时和第一次巩固化疗后的BCR-ABL1水平与DFS和OS无关。
▼手机横放(表1)
为了评估移植的作用，根据3个危险因素(男性，诊断时WBC≥95×109/L，PLT≤154×109/L)将患者分为3组：低危组(0~1个因素，n=117，40%)、中危组(2个危险因素，n=136，47%)和高危组(3个危险因素，n=39,13%)。在3个亚组中，移植组的结局均显著优于TKI-化疗组。(图2)
▼手机横放
根据危险因素分为3个危险组后
移植组和TKI-化疗组结局比较(图2)
3.移植在各亚组中的作用评估
考虑到移植组和TKI-化疗组之间基线特征的不平衡，我们进行了PSM分析，以评估移植的作用。
（1）整体人群
将整体人群按照2:1的比例进行PSM后发现，移植组4年DFS(47%对21%，P＜0.001)和OS(77%对51%，P＜0.001)比例高于TKI-化疗组(图3)。
（2）根据年龄配对
由于年龄与接受移植患者的预后显著相关，将移植组和TKI-化疗组分别在≥50岁和＜50岁的患者中进行PMS分析，结果仍显示移植组的DFS和OS比例高于TKI-化疗组(图3)。
▼手机横放
所有患者和年龄的倾向匹配评分分析后
移植组和TKI-化疗组结局比较(图3)
（3）根据BCR-ABL1水平配对
在完成第一个巩固化疗后，110例患者达到了CMR，其中91例患者BCR-ABL1转录本检测不到。在CMR患者中进行PSM分析后，移植组的4年DFS优于TKI-化疗组(80%对44%，P=0.010)；但OS没有统计学差异(86%对66%，P=0.225)(图4)。将非CMR患者进行PSM分析，移植组结局更佳(图4)。此外，在197例完成第二次巩固化疗的患者中，82例患者达到了CMR。在CMR患者和非CMR患者中分别进行PSM分析，发现移植组结局均优于TKIs-化疗组(图4)。
▼手机横放
第一次巩固和第二次巩固后
根据BCR-ABL1基因水平进行PSM分析后，
移植组和TKI-化疗组结局比较(图4)
研究者解析
本研究显示，在缺乏三代TKIs或免疫疗法的国家/地区，无论分子反应的深度如何，移植作为Ph+ALL成人的根治性治疗手段仍有重要地位。这一结论仍有待更大样本量的随机对照研究来验证。目前多项研究报道，三代TKI联合免疫治疗可实现与移植相似的生存率，但是由于价格和可及性的问题，这些新药在很多发展中国家/地区并不可及或应用并不广泛，一次性移植在长期看来可能是更经济的治疗手段。期待未来在我国新药能够纳入医保，患者的经济负担得到减轻，更多患者有能力选择包括新药的治疗策略。届时，移植在Ph+ALL中的地位需要重新评估疗。
审核|江倩
参考文献
LijuanHu,ZongruLi,SenYang,TingZhao,WenbingDuan,YazhenQin,JinsongJia,JingWang,ShengyeLu,HaoJiang,XiaohuiZhang,LanpingXu,YuWang,YueyunLai,HongxiaShi,XiaojunHuang,nadultswithphiladelphiachromosome-positiveacutelymphoblasticleukaemia,:10.1007/s02-3.
江倩
国家中心PI教授
主任医师博导
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
胡利娟
主治医师
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
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