《自然》杂志｜完整的人类胚胎体外发育模型

了解人类胚胎早期发育对改进辅助生殖技术、防止妊娠失败和预防出生缺陷至关重要。

然而，研究早期发育的研究受到很多因素的限制。例如，由于研究受到相当大的道德和法律限制，很少有人类胚胎可用。

因此，使用体外培养的细胞来构建哺乳动物胚胎模型的技术的出现或许为研究早期胚胎带来了曙光。

《自然》杂志上的两篇论文在这一领域取得了关键进展，表明人类胚胎干细胞或成熟组织诱导干细胞可以在培养皿中形成类似于早期人类胚胎的结构。

这是第一个人类胚胎模型，其中包含与胎儿及其支持组织的所有创始细胞谱系相关的细胞类型。

在哺乳动物中，受精卵在发育的最初几天经历一系列细胞分裂，导致形成称为囊胚的结构。

囊胚包含一个称为滋养外胚层的外层细胞层，该层围绕着一个包含称为内细胞团（ICM）的细胞簇的腔。

随着囊胚的发展，ICM被分离成两个相邻的细胞群，上上胚层和次胚层（在小鼠胚胎中称为原始内胚层）。

然后囊胚植入子宫组织，为称为原肠胚形成的事件奠定了基础，其中上胚层细胞产生三个基本细胞层，形成整个胎儿。

滋养外胚层继续形成大部分胎盘，下胚层形成称为卵黄囊的结构的一些层，这是早期胎儿血液供应所必需的。

第一个使用培养细胞（称为胚泡的结构）概括囊胚形成的体外模型使用于小鼠胚泡，滋养层和原始内胚层中发现的干细胞相对应的小鼠干细胞。

然而，直到现在还没有从人类细胞中产生类似的胚泡。

先前的早期人类发育模型使用人类干细胞，其发育类似于植入后，原肠胚层形成前的上胚层细胞。

因此，尽管它们可以概括植入后人类发育的某些阶段，但它们缺乏与滋养外胚层，低母细胞或两者相关的谱系。

人类胚泡体外培养的技术突破的关键包括两个重要方面：首先，选择人类囊胚中合适的谱系细胞;其次，优化培养方案。

研究人员从源自人类囊胚的人类胚胎干细胞或从成体细胞产生的诱导多能干细胞。

重要的是，这两种类型的干细胞在发育上都与囊胚中的上胚层细胞相似，并且还可以产生与滋养外胚层和次胚层相关的谱系。

体外培养人类胚泡的生成

相比之下，另一个研究团队重新编程成纤维细胞以形成混合细胞群，其包含具有与上胚层，滋养外胚层和次胚层细胞相似的基因表达谱的细胞。

研究人员依次用两种不同类型的培养基处理细胞，以促进细胞分化成代表滋养外胚层和次胚层的谱系。

人胚泡在培养6-8天后出现，形成效率高达近20%，与小鼠胚泡方案的效率相当。人类胚泡的大小和形状与天然囊胚相似，细胞总数相似。它们包含一个空腔和一个类似ICM的簇。

对胚泡的全基因组表达分析和与人类胚胎的对比表明，它们的细胞谱系与植入前的人类胚泡的细胞谱系具有分子相似性。

上胚层、滋养外胚层和次胚层相关谱系的空间组织与植入前人类胚胎中的组织一致。

这些研究小组还证明，胚泡细胞具有囊胚谱系的关键特性。从胚泡中分离的细胞可用于产生各种干细胞类型。

进一步的研究结果表明，如果将这些干细胞移植到小鼠囊胚中，它们会产生可以与小鼠胚胎中相应的小鼠谱系整合的细胞。

接下来，研究人员使用一种模拟在培养皿中植入子宫的成熟测定法分析了胚泡的进一步发展。

像囊胚一样，当胚泡在该测定中生长四到五天时，一些附着在培养皿上并继续发育。

在这些附着的胚泡的一部分中，代表上胚层的细胞谱系被重组为包围中央腔的结构，与植入后囊胚的上胚层中形成的羊膜前腔相似。

在一些胚泡中，滋养外胚层相关的细胞谱系扩散开来，并显示出分化成特殊胎盘细胞类型的迹象。

研究人员还观察到一些胚泡中与次胚层相关的细胞谱系中的第二个空腔，类似于卵黄囊腔。

这些研究的数据表明，人类胚泡是植入前和植入后囊胚早期发育的体外模型。

然而，人类胚泡模型存在一些明显的限制需要克服。

例如，胚泡的发育效率低下，并且因不同供体产生的细胞系和实验批次而异。

此外，三个谱系在单个胚泡中似乎以略微不同的速率发展，并且同一皿中胚泡的发育似乎不同步。

胚泡中下胚层相关谱系的空间组织仍有待改善。此外，胚泡含有未识别的细胞群，这些细胞群在天然人类囊胚中没有对应物。

另一个挑战是，与小鼠胚泡不同，胚泡的发育在植入后阶段受到限制。

需要进一步优化培养和实验条件，以改善人胚泡的植入后阶段体外培养，最长可达体内14天。

当与原肠胚形成相关的结构开始出现时，严格的伦理规则阻止了人类胚胎的培养超过这个阶段。

研究中的人类胚泡是第一个从体外培养的细胞中提取的人类胚胎模型，并且具有胎儿及其支持组织的所有创始细胞谱系。

随着方案的优化，这些胚泡将更接近于模拟人类囊胚。这将不可避免地导致生物伦理问题。

人类胚泡的伦理状况应该是什么，应该如何监管？14天规则是否适用？

在对人类类胚层的研究可以适当谨慎地进行之前，需要回答这些问题。

对许多人来说，对人类胚泡的研究在道德上的挑战性要小于对天然人类囊胚的研究。

然而，其他人可能会将人类胚泡研究视为工程人类胚胎的途径。因此，人类胚胎模型的持续发展，需要根据此类研究的科学意义以及它所引发的社会和伦理问题进行探讨。

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